专家论坛
输尿管狭窄的内镜治疗：
现状与未来
———徐涛唐鑫伟胡浩———
专家简介：
徐涛，医院泌尿外科主任医师、教授（二级）、博士生导师，医院泌尿外科主任，北京大学应用碎石研究所副所长，北京医学会泌尿外科分会副主任委员、基础与转化学组组长、肿瘤学组委员，中华医学会泌尿外科分会委员、肿瘤学组委员，中国医师协会泌尿外科专科医师分会常委、肿瘤学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员、膀胱癌学组委员，《CurrentOpinioninUrology（中文版）》副主编，《BJUI（中文版）》副主编，《中华泌尿外科杂志》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《中国内镜杂志》、《协和医学杂志》、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》等编委，作为课题负责人主持十余项国家及省部级基金，在SCI期刊和国家统计源杂志发表论文余篇。
输尿管狭窄；球囊扩张术；
输尿管支架；治愈性治疗；维持性治疗
DOI：10./cma.j.issn.-..03.
作者单位：医院泌尿外科
通信作者：徐涛，Email：xutao
pkuph.edu.cn一
引言
输尿管狭窄是指各种病因导致的输尿管管腔变窄，尿液引流受限，从而引起以肾盂及输尿管扩张为影像学表现的上尿路梗阻，如果不及时治疗，可能会引起肾区疼痛和上尿路感染，甚至是患侧肾功能衰竭[1]。目前输尿管狭窄主要的治疗方式包括输尿管修复重建手术和内镜手术。虽然修复重建手术目前仍然被认为是输尿管狭窄手术治疗的金标准，但该类型手术难度较大，手术风险相对较高，对患者年龄及身体条件要求高；而内镜手术具有操作简单、并发症发生率低、住院时间短、可重复治疗等优点，加上近年来新技术和新材料的创新迭代，内镜手术在输尿管狭窄治疗中的作用和地位日益突出[2]。本文主要总结了近年来输尿管狭窄内镜治疗的研究进展，以及医院泌尿外科对于输尿管狭窄内镜治疗的现状思考和未来展望。
二
输尿管狭窄的治疗目标
输尿管狭窄手术治疗的目标是解除输尿管的梗阻状态，保护肾功能，提高患者的生活质量。从既往研究报道来看，由于修复重建手术能够达到更高的治愈率，因此被认为是输尿管狭窄手术治疗的金标准。但在真实世界中，输尿管狭窄的病因复杂，患者的输尿管狭窄长度、组织缺血情况、输尿管周围条件、尿路感染情况、上尿路动力学改变、原发疾病的进展过程、患者生存期等因素，均有很明显的异质性和不确定性。由此可见，单纯以治愈为目标来评价手术方式的效果，已经不能够满足临床的需要。尤其对于部分不可治愈性病因引起（如晚期恶性肿瘤）、生存期短、身体条件差、多次手术治疗失败、不具备手术条件或不愿接受复杂手术的输尿管狭窄患者，维持性治疗手段更符合这部分患者的治疗预期。近年来，我们根据医院泌尿外科治疗输尿管狭窄的临床诊疗经验，首次提出根据治疗目标将手术方式选择分为输尿管狭窄的治愈性治疗和维持性治疗。治愈性治疗是指患者在手术后能够脱离输尿管支架支撑，长期保持输尿管的通畅性。而维持性治疗则是指在内镜治疗后长期留置输尿管支架，通过支架维持输尿管的通畅性。本文将根据这种新的分类方式，探讨现有输尿管狭窄内镜治疗的现状。
三
输尿管狭窄的内镜治愈性治疗
1/输尿管镜球囊扩张术
年，Dourmashkin[3]首次提出内镜使用球囊扩张术治疗输尿管狭窄。自年以来，顺行或逆行球囊扩张术已经成为一种可选择的输尿管狭窄治疗方式[4]。年的一项研究内镜球囊扩张术治疗良性输尿管狭窄的Meta分析发现：内镜球囊扩张术治疗良性输尿管狭窄的治愈成功率为89%[5]。Byun等[6]报告：逆行球囊扩张治疗输尿管良性狭窄在12个月和36个月时的治愈成功率分别为67%和57%，但对于恶性狭窄的类似随访，治愈成功率分别为18%和14%。之所以出现较大的疗效差异，是由于球囊扩张术的治疗效果可能与很多因素有关，包括狭窄的长度、病因、部位和形成时间等[5]。目前的研究认为，球囊扩张术在短段（2cm），良性和非缺血性输尿管狭窄的治疗中成功率较高。
在有关输尿管狭窄的球囊扩张的文献中，关于最佳球囊直径、使用的压力以及扩张的持续时间都存在高度的异质性，缺乏球囊扩张参数的标准化，操作参数的选择在很大程度上取决于外科医师的偏好。Corcoran等[7]使用UroMax球囊进行良性输尿管狭窄球囊扩张术（球囊外径为15F，压力为12～14个大气压，时间为4～10min），队列中近85%的短段（2cm）输尿管狭窄患者得到了治愈。同样，Richter等[8]使用4～6mm直径球囊行输尿管狭窄球囊扩张手术（压力为2个大气压，时间为90s），89%血供完整的短节段输尿管狭窄患者治疗获得治愈[8]。上述两项研究在球囊直径、使用的压力以及扩张的持续时间都存在高度的异质性。因此，需要更多前瞻性的大样本研究，以明确输尿管内镜球囊扩张术治疗输尿管狭窄的操作细节和疗效。
2/输尿管镜内切开术
输尿管镜内切开术是治疗输尿管狭窄的另一种微创内镜治疗选择。年，Davis等[9]首先描述了内切开的输尿管内壁具有管壁再生和再上皮化的能力。Hafez和Wolf[10]对各种形式的输尿管腔内切开术进行了广泛的文献回顾，报告输尿管腔内切开术治愈成功率为60%～86%。输尿管内切开治愈成功率与输尿管狭窄特征密切相关，输尿管内切开术在治疗输尿管末端(即远端或近端)狭窄、非缺血性狭窄和短段狭窄时取得了较好的效果；相反，对于直径超过2cm的狭窄，以及放疗或缺血引起的狭窄，开放手术可能比内镜治疗更有优势；除此之外，同侧肾功能也被认为是一个重要的预后因素[11]。
输尿管内切开术可使用冷刀、电外科探头或激光纤维（最常见的是钬激光）以顺行、逆行或联合方式进行。与电灼术或冷刀不同，钬激光输尿管内切开术由于其精确度、粉碎伴发的尿路结石的能力以及能够用于输尿管任何部分的软性或硬性输尿管镜而被频繁使用[2]。欧洲泌尿外科协会激光技术指南推荐激光输尿管腔内切开术作为输尿管狭窄的一线治疗，但仍然认为输尿管狭窄修复重建手术是金标准。一项平均随访时间为25.7个月的研究发现，激光内切开后留置两根双猪尾输尿管支架，远期治愈率可以达到82%[12]。
3/输尿管支架在内镜治愈性治疗中的作用
大多数研究者认同输尿管球囊扩张或内切开术后双猪尾支架置入的必要性[13]。内镜手术后短期腔内留置输尿管支架的目的是支撑输尿管，促进输尿管愈合，防止尿液外渗，避免再狭窄，待输尿管完成自身结构重塑和功能重建后移除输尿管支架，以提高手术的治愈率。内镜处理狭窄术后留置双猪尾支架的理想持续时间尚不确定，大多数研究为2～3个月。对于双猪尾支架的型号选择，也尚无共识。一项回顾性研究表明，任何长度的良性输尿管狭窄都可以从使用12F或更大的支架中受益，但也有研究表明，小口径与大口径支架效果相似[14-15]。
理想的输尿管腔内支撑有助于术后病损输尿管组织结构的恢复和生理功能的重建，对手术效果起到积极作用。传统高分子双猪尾输尿管支架基体材料力学性能较差，管径较细，并不能满足输尿管狭窄手术后对输尿管支架的力学支撑要求，这最终可能会影响到临床很多输尿管狭窄患者的手术治疗效果。近两年来，医院泌尿外科采用内镜球囊扩张+新型节段性覆膜金属输尿管支架，用于反复多次内镜治疗失败的输尿管狭窄患者，多例患者取得治愈性结果。该类新型支架的优势为：大孔径管腔，可以实现对输尿管狭窄术后输尿管壁短期的充分支撑；节段式设计可以提高带管期间的生活质量；覆膜结构可以有效屏蔽瘢痕组织嵌入，同时防止输尿管吻合口处尿液外渗。一项小样本研究报告了新型覆膜金属输尿管支架治愈成功率为28/38（73.6%）[16]。缺少前瞻性大样本研究来证明其治愈性效果，尤其是与成形手术相对比的数据。我们仅仅是通过少量病例的总结，看到了新型输尿管支架可能提高输尿管狭窄腔内治疗治愈率的希望。未来，我们将会设计开展相关研究，以提供更可靠的临床数据。
四
输尿管狭窄的内镜维持性治疗
内镜维持性治疗是指在内镜治疗后长期留置输尿管支架，通过支架维持输尿管的通畅性。自年以来，高分子双猪尾支架的发展和随后的广泛使用，使输尿管狭窄引起的梗阻性泌尿系疾病的治疗发生了革命性的变化[17]。但值得注意的是，传统高分子双猪尾输尿管支架管径较细，力学性能较差，对输尿管狭窄部位达不到理想的支撑效果，而且还存在支架感染、支架结壳和尿路刺激症状等问题，以及需要短时间内反复换管的弊端[18]。输尿管狭窄一般为局段狭窄，双猪尾输尿管支架作为整体性植入支架一方面不能针对输尿管狭窄段起到充分支撑，另一方面会抑制输尿管蠕动，限制尿液引流，增加慢性尿路梗阻的风险。因此，输尿管支架的发展，决定了输尿管狭窄内镜维持性治疗的效果和未来。
1/恶性输尿管狭窄的内镜维持性治疗
恶性病因导致的输尿管狭窄是内镜下维持性治疗最常见的类型。当单个双猪尾输尿管支架用于治疗恶性输尿管狭窄时，其治疗失败率高且并发症发生频繁[19]。这可能主要与尿液碎片或晶体堵塞支架管腔和肿瘤等外源性压迫导致支架周围空间尿液引流受阻有关[19-20]。尤其当肿瘤种植或肿块进行性生长时，单个高分子双猪尾输尿管支架很可能会受压变形，失去尿液引流作用。因此，目前解决恶性输尿管狭窄最常见的维持性治疗方案主要包括并联高分子双猪尾输尿管支架植入术和金属双猪尾输尿管支架植入术。两者都试图通过更好地承受外部压迫来增加狭窄输尿管的尿液引流。并联输尿管支架植入术指在同侧放置两根双猪尾输尿管支架以减轻输尿管压迫的方法[21]。并联双猪尾支架植入术相较于单根双猪尾支架植入术提供了额外的平行管腔，可以更好地承受压缩。此外，并联支架允许两个支架之间有更大的空间，从而允许更多的腔外引流[22]。最近一项前瞻性研究显示，并联双猪尾支架与单一双猪尾支架相比，支架通畅时间明显延长（dvsd，P=0.）[23]。
为了改变高分子支架的抗压效果差的缺点，金属双猪尾支架Resonance应运而生，该支架是由Ni-Co-Cr-M合金制成，材料具有耐腐蚀，抗结石粘连和紧密缠绕的线圈结构，两端没有侧孔开口。这种支架可以很好的抵抗外部压力引起的支架坍塌和扭结[24]。Resonance支架采用封闭式末端设计，通过螺旋缠绕线圈之间的小间隙排出尿液[25]。这种设计减少了支架结垢，每年更换一次，已被证实比标准的高分子双猪尾支架更节省成本，提高效益[26]。6年，Borin等[27]首次报告了Resonance输尿管支架治疗恶性输尿管狭窄的临床经验。在迄今为止规模最大的一项研究中，Chow等[28]发现仅使用Resonance支架治疗恶性输尿管狭窄的失败率很高，主要因为疼痛、支架移位或进行性肾积水；他们报告了3个月和6个月的失败率分别为35%和55%，平均每个支架的留置时间为5.8个月，说明金属双猪尾支架的耐受性较差。
近年来，国际上出现另一类具有较好抗压效果，可以明显改善患者留置支架期间生活质量的内置式、局段式、大口径输尿管支架，其相较于传统高分子双猪尾支架具有更高的抗外压缩能力、抗拉强度和弹性模量，理论上可以实现更通畅的尿液引流，而且无需短期内频繁更换，为恶性输尿管狭窄患者的长期尿路减压提供了一种较为理想的选择。报道较多的有：Memokath支架、Uventa支架和Allium支架[29-31]。Moskovitz等[32]报道了放置49个Allium输尿管支架的40例患者的随访结果，平均随访21个月（1～63个月），初始成功率为98%，支架移位率仅有14.2%，没有支架结壳记录，平均留置时间17个月。目前文献中尚缺乏此类型支架长期疗效的有力证据。
2/良性输尿管狭窄的维持性治疗
良性输尿管狭窄的患者预期寿命相对较长，应以治愈性治疗为首选。但临床中有大量的良性输尿管狭窄患者，由于病因复杂、多次手术失败及身体条件不允许等原因，无法达到治愈的目的，因此需要采用以留置输尿管支架为主要方式的维持性治疗。理想的维持性治疗是在保持输尿管通畅性的基础上，尽可能提高患者的生活质量。但长期留置双猪尾支架不仅会因为尿路刺激症状影响患者的生活质量，还会出现感染及支架结壳等并发症，此外，3～6个月频繁更换支架，也是大多数患者无法接受的。因此，双猪尾支架不是良性输尿管狭窄维持性治疗的理想选择。
3/输尿管狭窄内镜维持性治疗的单中心经验
近年来，新型局段支撑大口径输尿管支架的诞生，为选择维持性治疗的患者，带来新的希望。医院泌尿外科为国内最早开展应用此类支架的医疗单位，在此以Allium支架为例进行介绍。Allium节段性自膨胀覆膜金属输尿管支架，相对于传统高分子双猪尾输尿管支架支撑效果更好、尿液引流更通畅、患者生活质量更高、并发症更少，而且没有短期内频繁更换支架的弊端[33]。本中心于年8月在国内率先开展采用Allium覆膜金属输尿管支架置入术治疗输尿管狭窄，已完成近例手术，积累了一定的临床经验[34-35]。
本组患者常见的狭窄原因主要为良性病因，包括输尿管碎石术后狭窄、肾盂输尿管成型手术后再狭窄、放疗后输尿管狭窄、泌尿系结核所致狭窄和输尿管肠吻合口狭窄等，也有一小部分患者为恶性输尿管狭窄，说明目前国内此类支架应用初期，预期寿命较长的患者更愿意选择，间接反映出生活质量的提高是维持性治疗的重要影响因素。
Allium支架的置入过程不同于双猪尾支架，因为是输尿管内局段性支撑，因此建议在X线引导下置入。截止于年12月31日的86例患者，至今平均随访时间约20个月，末次随访血肌酐、肾盂宽度和输尿管支架症状问卷（uretericstentsymptomquestionnaire，USSQ）总分相较术前均显著降低。本组患者Allium支架的总体通畅率为94.2%（81/86），最常见的并发症是支架相关症状（12.8%，11/86），但症状评分较低，其他常见并发症还包括支架头端继发性狭窄（3.5%，3/86）、支架移位（5.8%，5/86）、支架结壳（3.5%，3/86）和尿路感染（5.8%，5/86）。上述随访结果表明：Allium覆膜金属输尿管支架是复杂输尿管狭窄维持性治疗的一种有效方法。目前评估的术后长期效果理想（约20个月）；通畅率高，支架相关并发症发生率低。
我们也在一些特殊类型的输尿管狭窄的维持性治疗做了初步的总结。一组患者为放疗后输尿管狭窄的患者，放疗后输尿管狭窄因其具有长段狭窄及输尿管管壁和腹膜后组织广泛严重纤维化的特点，在泌尿外科一直是棘手的难题。我院置入Allium支架的23例（34侧）患者，术后中位随访16.5（11.0～24.0）个月，21例（32侧，94.1%）保持输尿管通畅。末次随访血肌酐，肾盂宽度，USSQ总分，均较术前显著降低。值得注意的是，有2例患者出现了支架结壳，且2例患者的支架结壳成分均为碳酸磷灰石，说明支架结壳与尿路感染相关，也间接表明放疗是尿路支架相关感染的高危因素[34]。另一组是输尿管-回肠吻合口狭窄的患者，本组8例（10侧）患者在留置Allium支架后，均获得了肾积水的缓解，长期随访一直保持支架通畅，未出现支架相关并发症[35]。
为了进一步明确长期留置Allium输尿管支架作为输尿管狭窄维持性治疗的有效性和安全性，以明确许多临床中的未知问题，如平均留置时间、3年支架通畅率、长期并发症发生率等。医院泌尿外科开展了与全国20医院联合的Allium覆膜金属输尿管支架的多中心临床研究（ClinicalTrials.govIdentifier：NCT），以及针对于放疗后输尿管狭窄Allium覆膜金属支架治疗的多中心临床研究（ClinicalTrials.govIdentifier：NCT）。希望能通过大样本的长期临床研究，为大家提供更有价值的数据。
五
输尿管狭窄内镜治疗的未来展望
输尿管内镜治疗为输尿管狭窄提供了一个可行的替代输尿管重建手术的选择。本文首次提出根据治疗目标将治疗方式分为维持性治疗和治愈性治疗。根据治疗目标的明确分类在未来临床应用中一方面有助于患者做出更符合其治疗预期的选择，另一方面可以消除泌尿外科医师对输尿管狭窄内镜治疗疗效的顾虑，有利于输尿管狭窄内镜治疗和个体化治疗的发展。
以治愈为目标的输尿管内镜治疗目前仍处于起步阶段，相信随着更多研究的开展，以及新材料的应用，将有希望大幅改善部分狭窄患者群体的治愈成功率。对于输尿管狭窄的维持治疗，内镜下留置新型局段式大口径支架将是未来临床实践中的首选方法，虽然该方案仍存在一定的并发症和失败率，但如果发现问题予及时有效的处理，仍可获得较为理想的治疗效果。另外，随着材料学技术的进步，未来可能会进一步改进支架设计，缓解或消除目前输尿管狭窄内镜治疗中与输尿管支架相关的问题。
参考文献
输尿管镜球囊扩张术XiongS,WangJ,ZhuW,etal.Onlayrepairtechniqueforthemanagementofureteralstrictures:a