如今，膀胱癌研究的科学研究集中在寻找适合患者的诊断和治疗方法。在过去的10年中，技术创新使膀胱癌的特征得到了更好的表征，加深了我们对其发病机制的理解，并改进了诊断和治疗策略。新技术可以减少对侵入性诊断程序的需求，从而降低发病率。同样，在过去几年中已经提出了允许开发患者量身定制疗法的新治疗策略。由于这种新的高科技治疗该疾病的方法，膀胱癌的预后得到了显着改善，并将进一步改善。本章试图调查和介绍膀胱癌诊断和治疗领域的技术新进展。
背景膀胱癌(BC)是欧盟的第六大癌症病因，每年有,人被诊断出患有该疾病，超过40,人死于该疾病。尽管在其他癌症方面取得了重大进展，但30多年来，BC的诊断和治疗方法基本保持不变。然而，在过去十年中，技术已经彻底改变了癌症生物学的研究，提供了诊断、预后和治疗策略。
诊断和分期泌尿放射学的新前沿膀胱癌(BC)研究的科学研究重点是寻找适合患者的诊断和治疗方法。新技术可以减少对侵入性诊断程序的需求，从而降低发病率。超声(US)经常代表膀胱癌的第一种诊断方法[1]。顺便说一句，传统的美国和白光膀胱镜检查都不能改善患者的肿瘤分期[2]。传统超声的主要限制是仅测量机械对比度，这决定了检测小病灶的准确性低。为了提高膀胱超声等非侵入性手术的诊断准确性，目前正在评估多种成像技术。
微超声（microUS）的概念最近被引入泌尿外科。Lughezzani等人。比较了29-MHz微型美国技术与磁共振成像(MRI)在前列腺癌诊断中的作用[3]。MicroUS能够以高灵敏度和高阴性预测值(NPV)识别具有临床意义的前列腺癌，这表明它可能是MRI的有效且更便宜的替代方案。同一组作者已将类似的技术应用于膀胱癌。该研究的目的是测试microUS区分非肌肉浸润性和肌肉浸润性膀胱癌（分别为NMIBC和MIBC）的能力[4]。这项观察性前瞻性研究评估了23名膀胱癌患者。MicroUS能够区分膀胱壁层并识别BC阶段。病理结果证实所有14例NMIBC患者，2例MIBC降期。这项技术的主要缺点是病变的大小，因为microUS无法检测到小于5mm的病变。
在过去几年中，MRI已被引入BC管理。特别是，T2加权和动态对比增强MRI目前被认为是MIBC诊断的金标准[5]。一项包含17项研究的荟萃分析显示，3.0-TMRI结合弥散加权成像(DWI)在术前区分≤T1肿瘤和≥T2肿瘤的敏感性和特异性分别为91%和96%[6]。不幸的是，这种诊断方法的潜在限制之一是缺乏能够更好地定义病变的经过验证的评分。Panebianco等人试图超过这个限制。最近开发了膀胱成像报告和数据系统(VI-RADS)评分[7]。尽管人们越来越感兴趣并且初步结果令人鼓舞，但由于缺乏强有力的证据，因此仅在有CT禁忌症的情况下才推荐使用MRI进行BC分期。
高科技内窥镜检查：迈向未来的一步经尿道膀胱切除术(TURB)的膀胱镜检查代表了BC的金标准诊断和分期程序。这个过程的目标是完全去除所有可见的损伤。通常，TURB是使用白光(WL)进行的，顺便说一下，这种技术可能会导致缺失的病变存在但不可见。特别是对于较小肿瘤或原位癌(CIS)的检测可靠性较差，高达30%的患者在3个月时首次检查膀胱镜检查发现肿瘤，50%的患者在12个月内发展为肿瘤。8]。为了提高该程序的检出率，已经设计了许多新技术。
光动力诊断(PDD)在膀胱内滴注5-氨基乙酰丙酸(ALA)或六氨基乙酰丙酸(HAL)后使用紫光。HAL是5-ALA的亲脂性己酯，自年以来已上市，并已被确立为检测NMIBC的首选膀胱内药物。根据目前的证据，5-ALA诱导的荧光对膀胱肿瘤检测的影响提高了膀胱癌的检测，尤其是CIS和扁平病变[9]。一项荟萃分析比较了蓝光和光膀胱镜在BC诊断中的作用，发现PDD的肿瘤检出率增加了21%[10]。根据这些作者的说法，PDD技术在检查膀胱镜检查时减少了残留肿瘤（相对风险[RR]，0.37，95%CI，0.20–0.69）和更长的无复发生存期（RR，1.37，95%CI，1.18–1.59)，与白色膀胱镜检查相比。另一项荟萃分析在年得出了类似的结果，证实PDD在患者水平（92%对71%）和活检水平（93%对65%)[11]。尽管有这些不错的观点，但PDD的特异性低于白光内窥镜检查（63%对81%），并且假阳性率相当高[10]。最近的TURB和BCG诱导的炎症都会增加假阳性的风险。
窄带成像(NBI)是一种新的图像处理模式，可将白光过滤到和nm两个窄带宽度，其优点是无需进行膀胱内造影剂给药。血红蛋白优先吸收这些波长，导致深色新生血管膀胱癌与正常粘膜的浅色背景非常不同[12]。金等人一项针对名接受TURB治疗的患者的随机前瞻性研究表明，NBI对检测WLC忽视的肿瘤有好处。根据他们的结果，WL和NBI诊断癌症的概率分别为80.9%和85.5%。此外，在NBI组从WLC切换到NBI进行二次膀胱镜检查后，NBI被证明可以检测到额外的肿瘤，检出率为35.1%[13]。NBI的诊断准确性已被多项研究证实，甚至在诊断CIS和扁平发育不良时也是如此[14]。尽管取得了这些良好的结果，但NBI也存在一些局限性。根据Dalgaard等人的说法，与WL相比，22%的检出率提高与更高百分比(35%)的假阳性相关[15]。
StorzS-Technology是膀胱癌增强内窥镜检查的另一个例子。S技术将WL膀胱镜检查与基于软件的创新可视化模式相结合[16]。更详细地说，该系统使用以下模式：光谱A和B通过颜色光谱分离，使用不同的滤色器设置，允许更好的组织之间的对比度，Clara：通过操纵图像亮度以获得更好的暗点视图，色度通过增加颜色通过结合两者来对比和Clara+Chroma。这些系统可以更好地识别病变的边界和其他可疑区域。埃米利亚尼等人。使用S-Technology评估柔性膀胱镜检查的图像质量，并确认其与WL膀胱镜检查相比的优势。
光学相干断层扫描(OCT)是一种高分辨率成像技术，它应用红外光来测量组织的纹理和弹性。OCT目前使用2.7毫米探头，可以通过标准膀胱镜。Schmidbauer等人分析了OCT结合荧光膀胱镜检查的诊断性能，并证实OCT减少了不必要的活检需求。在这项前瞻性研究中，每个病灶的OCT敏感性和特异性分别为97.5%和97.9%。
共聚焦激光显微内窥镜(CLE)是一种高分辨率光学成像技术，它使用光纤电缆将nm波长的激光传输到已暴露于荧光染料的组织。它允许在内窥镜检查期间对组织进行光学切片和细胞微结构的可视化。该技术的目的是提供组织的“光学活检”。Son等人对泌尿道进行了第一次体外和体内CLE成像。根据这些作者的说法，对于高级别和低级别病变，CLE和组织病理学之间的一致性分别为70%和76%。目前，有2项正在进行的前瞻性试验试图评估CLE在尿路上皮癌诊断中的准确性。
膀胱癌诊断中的精准医学精准医学是一个结合基因组测序、蛋白质组学技术、生物信息学和大数据分析的现代概念。它旨在调查病因学因素和治疗目标，以实现个性化医疗[24]。
泌尿放射学进展过去几年放射学的创新极大地提高了BC诊断的准确性。在这个领域，虚拟现实成像已经发展为使用计算机辅助快速图像采集和三维图像重建。该技术已应用于许多器官，包括结肠、胃和支气管[25]。多亏了商用软件，膀胱镜检查等侵入性手术也可以被虚拟内窥镜检查取代[26]。AbrolS等人已经测试了虚拟膀胱镜检查的诊断能力。在50名有尿路上皮癌病史和调查结果的患者中。虚拟膀胱镜检出25例膀胱肿瘤患者中的23例，而被误检为阴性。虚拟膀胱镜检查的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为92%。KimJK等人已经达到了类似的结果。年[27]。连续73名出现肉眼血尿的患者通过虚拟膀胱镜检查进行了前瞻性评估。在这个人群中，虚拟和常规膀胱镜检查结果之间的一致性是有希望的，只有3个假阴性。此外，视觉膀胱镜检查能够检测到88%的小于0.5cm的病灶。
在放射学中使用对比剂也提高了诊断的准确性。当通过注射血管内造影剂进行时，CT和MRI都是膀胱癌检测的准确技术。微泡造影剂的引入和造影剂专用软件的开发增加了超声的价值[28]。对比增强美国(CEUS)允许评估不同实质中的大血管和微血管，并通过回声信号强度的定量分析来量化器官灌注[28]。Nicolau等人已经在膀胱癌中测试了这项技术。根据这些作者的说法，CEUS为膀胱癌检测提供了比基线超声更高的准确性，88.37%的BC正确检测到，而传统超声的检出率为72%[29]。
光声(PA)成像技术基于使用能够放大肿瘤病变声信号的造影剂。PA效应通过光激发的瞬态热弹性膨胀产生声波[30]。已经提出了许多材料作为PA成像的造影剂，它们都具有较高的吸收近红外光能量并将其转化为热量的能力。迪等人合成了一种由碳酸氢铵和聚合的purpurin-18(P18)组成的信号自放大PA脂质体纳米探针[31]。作者使用雌性BALB/c裸鼠在体内测试了这种探针，并证实了它能够区分小于5mm的小肿瘤病变。根据这些结果，与传统超声相比，PA成像提高了BC病变的诊断准确性[31]。
膀胱癌诊断中的深度学习深度学习是一种人工智能功能，它模仿人脑处理数据的工作方式。作为人工智能中机器学习的一个子集，它的网络能够从非结构化或未标记的数据中进行无监督学习。在过去几年中，基于深度学习的方法已成为医学图像领域的强大技术[32]。在这个框架中，ShkolyarE等人。年开发的CystoNet，一个基于卷积神经网络的图像分析平台，用于自动检测膀胱肿瘤[33]。CystoNet的目的是提高膀胱镜检查的诊断能力和TURB的疗效。在54名接受TURB的患者中，CystoNET的每帧敏感性和特异性分别为90.9%和98.6%。此外，该系统能够识别三例CIS，表明所有BC类型都存在可检测的特征[33]。
最近，一种基于卷积神经网络(CNN)的肿瘤分类器被开发出来[34]。评估了名患者的群体。肿瘤分类器的敏感性和特异性分别为89.7%和94.0%。在测试数据中检测到20个假阳性，9个是阴性。值得注意的是，在9个假阴性中，6个早期5个凸起的病灶包括Ta肿瘤。这项研究证实，人工智能可以通过高精度分类肿瘤病变和正常性来帮助BC诊断过程[34]。
治疗策略膀胱内化疗新技术：我们在哪里？电动药物给药(EMDA)和化学热疗(C-HT)是用于增强膀胱内给药如丝裂霉素C(MMC)的微创设备辅助方法。EMDA和C-HT都旨在增加MMC的组织摄取。电动管理是通过由电池供电的电流发生器提供的0-30mA/0-55V直流电的受控电流来实现的。该电流产生几种电分子相互作用（离子电渗、电渗、电穿孔），最终增强药物分子通过生物膜进入下层组织的转运。C-HT通过使用将热疗直接输送到膀胱壁的膀胱内微波施加器产生类似的效果。已经证明，局部热疗与选定的细胞抑制剂的组合增强了药物的功效。如前所述，EMDA被定义为伴随电流的膀胱内给药，旨在增强跨上皮药物吸收。根据最近的Cochrane评论[35]，进行了三项随机对照试验，包括名NMIBC患者，以评估EMDA的疗效。根据这些RCT，在TURB之前使用电流给予一定剂量的MMC，以及在BCG诱导和长期维持方案之前使用MMC和EMDA，可能会延迟选定人群的复发时间（HR0.47；95%CI，0.32–0.69和HR0.40；95%CI，0.28–0.57）。这些结果存在一些局限性。首先，在所有纳入的随机对照试验中，对进展时间的益处都不确定；此外，由于研究的局限性和不精确性，严重不良事件的评估尚不清楚。热疗是一种细胞毒性疗法，用于直接攻击肿瘤细胞和肿瘤的血管供应，并触发免疫反应。而且，温度升高允许血管舒张，从而增加药物（如MMC）的输送，具有协同作用。该治疗方法已被研究作为对标准治疗无反应的高危肿瘤患者的替代方案。36]。SynergoSB-TS系统（MedicalEnterprises，阿姆斯特丹，荷兰）是FDA批准的设备，该设备使用通过尿道插入的带有安全冷却系统的膀胱导管通过射频诱导化疗HT。Synergo是最广泛使用的化疗-HT治疗系统[37]。在对射频化疗HT的系统评价中，在辅助临床环境中，肿瘤复发率比单独使用MMC低59%，c-HT后的总体膀胱保留率为85%。基于一项单一的比较多中心研究，证明其疗效与BCG相当。由于随访时间短，无法得出关于复发时间和进展率的结论[36]。根据最近使用不同设备分析MMC对化疗的耐受性和安全性的评论，它似乎是一种耐受性良好的技术，不良反应主要为1-2级（疼痛、膀胱痉挛和血尿）。报告的不良反应呈现出与所用设备（Synergo、CombatBRS或Unithermia）相关的不同特征。如果与单独滴注MMC相比，所分析的C-HT治疗不会增加不良反应的发生率，并且与单独使用BCG治疗的文献中所反映的相比，其毒性特征更好[38]。毫无疑问，在BCG失败的情况下，C-HT被认为是一种有前途的替代疗法。然而，最近一项比较C-HT与第二疗程BCG的试验未能发现两组之间的总体无病生存期存在显着差异。相反，与重复BCG相比，接受CHT治疗的CIS（原发性或同时性）患者亚组的无病生存率较低。基于这些结果，作者建议将C-HT作为BCG失败后非CIS复发的二线治疗[39]。
用于膀胱内治疗的新型给药系统（聚合物水凝胶等）根据其“尿液储存”功能，膀胱具有相对防水壁，以防止吸收废物。这种相对不渗透性最大限度地减少了药物的吸收，从而减少了治疗和副作用。为了克服这一限制，已经研究了增加药物暴露和吸收的新技术。WGA-PGA-Doxo是一种以小麦胚芽凝集素为靶向剂，聚谷氨酸为骨架，以阿霉素为活性药物成分（API）的新型给药系统。它是由Apfelthaler等人开发的。这些作者在一项体外研究中证明，WGA-PGADoxo可以内化到尿路上皮细胞中并抑制高达99%的细胞活力。而且，最近研究了生物粘附微球作为吉西他滨的递送系统，以延长在膀胱中的停留时间并提高其效率。由于使用膀胱肿瘤诱导大鼠进行的体内研究，这些微球被发现是NMIBC膀胱内治疗的有效且有希望的替代品[41]。纳米技术是一个迷人的世界，可以帮助提高膀胱癌的治疗效果。在这个研究领域，已经开发了许多转运蛋白，包括金属、蛋白质、脂质和聚合物。脂质体是由具有水体的磷脂制成的球形囊泡；已经研究了它们增加药物在尿液中的稳定性和溶解度的能力。GuhaSarkar等人。发表了凝胶和脂质体组合（LP-GelSystem）的结果。尽管凝胶促进了对尿路上皮的粘附，但脂质体有助于药物与细胞的结合。通过这种凝胶滴注紫杉醇显示药物保留至少7天，显着高于游离药物，并且没有增加全身水平[42]。Hu等人最近提出了一种不同的紫杉醇转运蛋白。这些作者开发了一种蚓激酶/紫杉醇纳米载体，已在大鼠膀胱癌模型中进行了测试，结果令人鼓舞。另一个有趣的研究领域是粘膜粘附分子和纳米凝胶。粘膜粘附聚合物已被广泛开发为创新的纳米级药物递送系统。它们的特点是胶体稳定性、持续的药物输送能力和改善组织粘膜粘附性和渗透性的能力。郭等人。开发了一种聚（赖氨酸）-聚（l-苯丙氨酸-co-l-胱氨酸）的二硫键交联多肽纳米凝胶，用于递送10-羟基喜树碱用于治疗膀胱癌。这种纳米凝胶能够将药物快速输送到膀胱癌细胞内；此外，它在体外抑制人膀胱癌细胞的增殖[44]。
病毒基因治疗和癌症疫苗为了替卡介苗无反应患者寻找替代治疗方案，正在研究新的领域。基因治疗是癌症生物治疗的一种有前途和有吸引力的策略，一些作者已经指出了膀胱内病毒疗法应用，发挥潜在抗肿瘤作用。年，膀胱内病毒疗法首次应用于人体[45]。在该I期临床试验中，使用了突变的溶瘤腺病毒(GC)。这种病毒最有趣的特征是它与在膀胱癌中经常失调的视网膜母细胞瘤通路的相互作用。35名BCG难治性患者接受了单剂量或多剂量腺病毒的膀胱内给药治疗。总体反应率（定义为膀胱镜检查无复发，有或没有病理报告）为48.6%，用最低剂量治疗的患者效果更好[46]。最近的另一项II期试验证实了CG在治疗BCG失败方面的疗效[47]。45名高危BCG失败NMIBC患者接受了膀胱内CG治疗。在6个月的随访中，总体复发率为47%。在CIS患者中达到50%。IFN腺病毒载体rAd-IFNa/Syn3在NMIBC中显示出有希望的临床结果。根据最近发表的一项随机II期试验，用这种腺病毒载体进行膀胱内治疗是BCG失败患者根治性膀胱切除术的一种有价值的替代方法。对43名高级别(HG)BCG难治性或复发性NMIBC患者进行了75ml的rAd-IFNa/Syn3膀胱内给药。12个月的无复发生存率为35%，HG复发或死亡的中位时间为6.5个月（90%CI，3.52-12.78个月）。总体而言，39名患者经历了至少一次不良事件，但只有22%(19%)报告了3级并发症[48]。Vicinium目前代表了NMIBC保守治疗的新前沿之一。Vicinium是一种单链抗上皮细胞粘附分子(EpCAM)抗体片段，融合了假单胞菌外毒素A的截短片段。Vicinium特异性靶向并诱导EpCAM阳性肿瘤的细胞凋亡。20名BCG难治性或不耐受CIS患者每周接受Vicinium治疗，持续6周。疗效数据显示，23名患者中有9名在3个月时完全缓解[49]。膀胱内靶向基因治疗方法也被提议用于低级别NMIBC。在NMIBC的这个亚组中，膀胱内腺病毒和逆转录病毒介导的基因治疗已被证明是有效的且耐受性良好。
微创时代的外科手术内镜下膀胱肿瘤切除术TURB是BC的第一种诊治方法。TURB的目标是做出正确的诊断并彻底清除所有可见的病变。常规或分段TURB的主要限制是组织的碎裂，导致标本质量差。为了提高切除的质量，从而提高诊断和分期的准确性，已经提出了一种新的手术方法。膀胱肿瘤整块切除术(ERBT)代表了一种用于切除膀胱内肿瘤的替代技术[50]。过去二十年的各种研究表明，该方法是安全可行的[51]。ERBT可以使用单极或双极电流、铥-YAG或钬-YAG激光进行。无论采用何种技术，ERBT的主要优势是提高肿瘤标本的质量。根据现有文献，超过90%的病例有固有肌层，与传统的TURB相比，复发率明显较低[52,53]。没有试验显示肿瘤学益处（复发或进展的差异），最近的一项研究显示，接受ERBT治疗的患者的住院时间和导管插入时间优于传统TURB，ERBT患者的并发症发生率也较低[54]。
在精准医疗时代，一组作者提出将ERBT与近红外(NIR)成像技术相结合[55]。NIR技术使用分子靶向药物AntiCD47-AlexaFluor与CD47抗体和AlexaFluor的组合。这种组合可以被近红外光激活。一组26例新诊断为单一NMIBC的患者接受了单极电流的ERBT。手术后，新鲜标本与antiCD47-AlexaFluor一起孵育，然后在NIR成像技术下成像[55]。在该人群中，与邻近的正常背景组织相比，已检测到肿瘤组织中显着更高的平均荧光强度(MFI)信号。此外，手术切缘较高的MFI信号是残留肿瘤的预测因素[55]。
根治性手术的创新根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫是器官局限型MIBC的金标准治疗方法，对于部分高级别NMIBC患者也是一种有效的选择。这是一个复杂的过程，涉及同时对泌尿道和胃肠道进行手术，并且与高并发症率相关。为了降低发病率，用合成假体或工程新膀胱代替膀胱的想法一直很有吸引力，也是研究的来源[56]。已经提出了许多材料来实现合成新膀胱。不幸的是，在大多数情况下，这些合成油藏并不成功。根据Cosentino等人的说法，这些模型的主要限制是结缔组织的沉积、结痂、感染、输尿管肾积水、尿道或输尿管吻合处的尿液泄漏，以及与生物相容性相关的问题[56]。
阿塔拉等人年，使用工程化膀胱结构对一组7名脊髓脊膜膨出患者进行了膀胱成形术[57]。工程化的新膀胱是通过使用从每位患者的膀胱活检中获取的尿路上皮和肌肉细胞构建。这些细胞在培养物中生长，并接种在由胶原蛋白或胶原蛋白和聚乙醇酸的复合材料制成的可生物降解的膀胱形支架上。根据这些作者的说法，工程化的新膀胱在手术后迅速恢复了足够的功能，并且活检证实了足够的结构结构和表型[57]。最近，cheng等人提出了膀胱重建的动物模型[58]。将腹膜移植到切除了黏膜和黏膜下层的回肠段，对6头母猪进行了膀胱重建手术的自体腹膜移植。这些皮瓣用于修复和重建新膀胱。根据作者的说法，没有发生并发症，排尿行为正常，尸检时重建的膀胱是健康的[58]。
吕建林博士